常见塑料类药包材红外光谱鉴别研究
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摘要
塑料类药包材通常以塑料瓶、泡罩、袋等形式，广泛应用于口服制剂、滴眼剂、输液等包装[1]。塑料类药包材按材质分，主要包括高密度聚乙烯(high densi
塑料类药包材通常以塑料瓶、泡罩、袋等形式，广泛应用于口服制剂、滴眼剂、输液等包装[1]。塑料类药包材按材质分，主要包括高密度聚乙烯(high density polyethylene,HDPE)、低密度聚乙烯(low density polyethylene,LDPE)、聚丙烯(polypropylene,PP)、聚酯(polyethylene terephthalate,PET)、聚氯乙烯(polyvinyl chloride,PVC)、聚偏二氯乙烯(polyvinylidene chloride,PVDC)、聚酰胺(polyamide,PA)等。
红外光谱法作为一种常见的药包材鉴别手段，不仅可以鉴别包材主成分材质种类，还可以表征药包材配方中添加剂的变化，以确保配方稳定性[1]。国家药包材标准(YBB)中[2]，涉及30个塑料类药包材品种，其标准正文中均收载了红外光谱法鉴别塑料材质，标准中规定“样品红外光谱应与对照图谱基本一致”。美国药典(United States Pharmacopoeia,USP)<660>章节中，塑料类药包材的鉴别采用样品红外光谱与USP参照品红外光谱比较的方法[3]，由于药包材生产中配方和添加剂的不同，样品和USP参照品红外光谱可能存在较大差别；在欧洲药典(European Pharmacopoeia,EP)[4]和英国药典(British Pharmacopoeia,BP)“3.2”章节中，药包材红外光谱鉴别规定了主要吸收波数，对于峰形和峰强度等其他信息无描述。日本药局方(Japanese Pharmacopoeia,JP)在“7.02”章节“塑料容器试验法”未收载红外鉴别项目[5]。
在国家药典委员会组织下，新的国家药包材标准体系持续构建[6][7]。本研究通过对常见塑料类药包材，包括聚乙烯(Polyethylene,PE)、PP、PET、PVC、PVDC、PA的红外光谱采集并解析，讨论影响红外光谱结果的因素，为国家药包材标准中红外光谱鉴别提供技术支持和参考。
1 仪器与试药
1.1 仪器
Nicolet In10/Iz10红外光谱仪(尼高力公司)，衰减全反射(attenuated total reflection,ATR)附件装置，晶体材料包括钻石、硒化锌和锗。
1.2 样品
口服固体药用HDPE瓶(A)；药用LDPE袋(B)；口服固体药用PP瓶(C)；口服固体药用PPHDPE共混瓶盖(D)；口服液体药用PET瓶(E);PVC固体药用硬片(F);PVC/PVDC固体药用复合硬片(G)；三层共挤输液用袋(H);PVC/PVDC固体药用复合硬片(I)。
2 方法与结果
2.1 样品制备方法及红外光谱测定条件
取样品较为平整的部位适量，将其紧压在ATR附件上，采集红外光谱图。
ATR附件晶片：钻石；录制波数范围600～4 000 cm-1；分辨率4 cm-1；扫描次数32。
2.2 测定结果及解析
2.2.1 PE
结构式：-[CH2-CH2]n-。按照聚合方式和密度不同，PE可分为HDPE、LDPE和线性低密度聚乙烯(linear LDPE,LLDPE)。HDPE相对密度为0.935～0.965 g·cm-3，熔点在135℃左右，结构规整，结晶度较高，具有良好刚性和韧性，耐热耐寒、化学性质稳定，常应用于口服制剂、阴道给药制剂等包装；LDPE相对密度为0.910～0.935 g·cm-3，熔点在110℃左右，结构中支化程度较大，结晶度较低，具有良好延伸性，常作为袋、滴眼剂瓶、输液瓶等形式的包装；LLDPE相对密度与LDPE在同一范围，熔点在120℃左右，具有优良的耐冲击和耐撕裂性能，可与LDPE共混提升透明度，常应用于药用复合膜内层热封层。
测得的红外图谱和主要吸收峰解析分别见图1和表1,3 000 cm-1右侧2个尖锐强吸收峰分别为CH2不对称伸缩振动(υasCH2)和对称伸缩振动(υsCH2)吸收峰；1 472 cm-1附近为CH2变形振动吸收峰；718 cm-1附近为(CH2)n(n>4)时，CH2的面内摇摆振动吸收峰[8]。A样品为HDPE，结晶度较B样品LDPE高，所以在1 472 cm-1和718 cm-1处分别分裂为2个尖锐的吸收峰，根据这2个波数处峰分裂情况，可初步判断PE的类型为HDPE或LDPE等。
2.2.2 PP、PP和聚乙烯共混聚合物
PP结构式：-[CH(CH3)CH2]n-。PP相对密度0.890～0.915 g·cm-3，熔点在163℃左右，结构规整，结晶度高，机械性能好，缺点为易老化，低温易脆，可采用加入添加剂、共混等方法改进，常用于口服制剂等的包装。
图1口服固体药用HDPE瓶(A)和药用LDPE(B)红外图谱
Fig.1 Infrared spectra of HDPE bottle for solid oral dosage(A) and LDPE bag(B)
表1样品A和B主要吸收峰解析
测得的红外图谱和主要吸收峰解析分别见图2和表2。其中，3 000 cm-1右侧1组4个尖锐强吸收峰分别为CH3和CH2不对称伸缩振动(υasCH3，υasCH2)和对称伸缩振动(υsCH3，υsCH2)的特征吸收峰；1 456 cm-1附近为CH3与CH2弯曲振动重叠吸收峰；1 375 cm-1附近为CH3对称弯曲振动吸收峰，1 375 cm-1峰尖锐且强，它的出现证明存在CH3;1 000～1 200 cm-1范围吸收峰强度较弱，为CH3摇摆振动等产生的吸收峰，常和>1 300 cm-1的特征吸收峰结合起来鉴别PP。
图2口服固体药用PP瓶(C)红外图谱
Fig.2 Infrared spectrum of PP bottles(C) for solid oral dosages
PP和HDPE共混常用于改善聚合物特性，例如添加HDPE制备PP和HDPE共混物对PP具有增韧效果，常应用于塑料瓶瓶盖及瓶身[9]。测得红外图谱见图3,HDPE和PP共混后，样品D中同时含有PE和PP的吸收峰。特征吸收峰1 376 cm-1证明存在PP，特征吸收峰730 cm-1和719 cm-1证明存在结晶度较高的HDPE[10]。
图3口服固体药用PP-HDPE共混瓶盖(D)红外图谱
Fig.3 Infrared spectra of PP-HDPE blend bottle caps(D) for solid oral dosages
2.2.3 PET
结构式：-[CO(C6H4)COCH2CH2O]n-。PET全称为聚对苯二甲酸乙二醇酯，由对苯二甲酸和乙二醇缩合而成。PET相对密度为1.31～1.38 g·cm-3，熔点在255～260℃，结晶度高，透明度好，具有良好的刚性和韧性，常应用于口服制剂等的包装。
测得的红外图谱和主要吸收峰解析分别见图4和表3。通常酯类化合物中C=O伸缩振动吸收峰波数在1 735 cm-1附近，由于PET中苯环的共轭作用，其C=O吸收波数蓝移到1 714 cm-1;1 000～1 300 cm-1为C-O伸缩振动吸收峰；723 cm-1附近为对位取代苯环上C-H面外弯曲振动吸收峰。PET结构中CH2吸收较酯类官能团所产生的吸收弱，所以不具有阐释意义。
表2样品C主要吸收峰解析
Tab.2 Analysis of the major absorption peaks of sample C
表3样品E主要吸收峰解析
Tab.3 Analysis of the major absorption peaks of sample E
表格图
图4口服液体药用PET(E)红外图谱
Fig.4 Infrared spectra of PET bottles(E) for liquid oral dosages
2.2.4 PVC
结构式：-[CHClCH2]n-。PVC树脂由氯乙烯单体聚合而成。PVC树脂熔融温度与热分解温度很接近，难以加工且易碎，所以需添加多种助剂改善加工性能。药用PVC硬片的配方包括PVC树脂、稳定剂、增强剂、增塑剂、润滑剂等。PVC硬片相对密度为1.35～1.45 g·cm-3，常应用于口服固体制剂的泡罩包装[10][11]。
测得的红外图谱和主要吸收峰解析分别见图5和表4。通常酯类化合物中C=O伸缩振动吸收峰波数在1 735 cm-1附近，由于PET中苯环的共轭作用，其C=O吸收波数蓝移到1 714 cm-1;1 000～1 300 cm-1为C-O伸缩振动吸收峰；723 cm-1附近为对位取代苯环上C-H面外弯曲振动吸收峰。PET结构中CH2吸收较酯类官能团所产生的吸收弱，所以不具有阐释意义。PVC硬片中一般含有10%左右的加工助剂，所以在PVC硬片的红外光谱中，除了PVC产生的吸收峰外，还有易产生红外吸收的邻苯二甲酸酯类增塑剂等助剂的特征吸收峰。3 000 cm-1右侧1组峰为CH2伸缩振动产生的弱吸收峰；1 732 cm-1为加工助剂中酯类化合物C=O伸缩振动峰，该特征吸收峰强度会随着增塑剂添加量的改变呈正相关变化；1 426 cm-1为CH2剪式弯曲振动吸收峰，由于受相邻碳上Cl原子电负性影响，CH2剪式弯曲振动吸收波数由PP中的1 456 cm-1蓝移至PVC中的1 426 cm-1;1 253 cm-1处强吸收峰为与氯原子相连的CH弯曲振动产生的吸收峰；692 cm-1为C-Cl伸缩振动产生的吸收峰。
图5 PVC固体药用硬片(F)红外图谱
Fig.5 Infrared spectra of PVC sheet for solid dosages(F)
表4样品F主要吸收峰解析
Tab.4 Analysis of the major absorption peaks of sample F
2.2.5 PVDC
结构式：-[CHCl2CH2]n-[X]m-,X代表共聚基团。纯的-[CHCl2CH2]n-加工性能非常差，偏二氯乙烯单体必须与其他基团，例如丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯等丙烯酸酯类单体共聚，以达到良好的加工性能，所以通常所讲的PVDC是以纯PVDC为主的共聚化合物。PVDC具有良好阻水阻气性能，以及良好化学稳定性和热封性能等。PVDC作为药品包装时，通常涂布在其他材料(比如PVC)上，2～3μm厚度的PVDC即可达到增强阻隔性能的目的。涂布PVDC的药用复合硬片一般用于口服固体制剂的泡罩包装[10][11]。
测得的红外图谱和主要吸收峰解析分别见图6和表5。其中，3 000 cm-1右侧1组峰为CH2伸缩振动产生的弱吸收峰；1 733 cm-1为丙烯酸酯类C=O伸缩振动峰；1 420 cm-1附近为CH2剪式弯曲振动吸收峰，由于受相邻碳上Cl原子电负性影响，CH2剪式弯曲振动吸收波数由PP中的1 456 cm-1蓝移至PVDC中的1 408～1 437 cm-1;1 168～1 196 cm-1内为丙烯酸酯类CH3摇摆振动产生的吸收峰；1 041～1 067 cm-1内强吸收峰为丙烯酸酯类C-O伸缩振动产生的吸收峰；700 cm-1处强吸收峰为C-Cl伸缩振动产生的伸缩振动峰。
图6 PVC/PVDC固体药用复合硬片中PVDC层(F)红外图谱
Fig.6 Infrared spectra of PVDC in PVC/PVDC composite sheet for oral solid dosages(F)
表5样品F中PVDC层主要吸收峰解析
Tab.5 Analysis of the main absorption peaks of PVDC layer in sample F
2.2.6 PA
PA包含的品种非常多，用于药品包装PA最常见的是双向拉伸聚酰胺6(尼龙6,BOPA6)，由己内酰胺开环聚合而成，结构式：-[CO(CH2)5NH]n-。PA具有优良的阻隔、耐磨、耐腐蚀性，用于冷冲压成型复合硬片的外层材料[12][13][14]。
测得的红外图谱和主要吸收峰解析分别见图7和表6。PA红外光谱中，主要为酰胺和亚甲基产生的吸收峰。3 295 cm-1处强吸收单峰为仲酰胺NH伸缩振动产生的特征吸收峰；3 000 cm-1右侧1组峰为CH2伸缩振动产生的特征吸收峰；1 634 cm-1处强吸收单峰为酰胺中C=O伸缩振动产生的特征吸收峰，即酰胺Ⅰ带；1 540 cm-1处强吸收单峰为酰胺中NH弯曲振动产生的特征吸收峰，即酰胺Ⅱ带；1 264 cm-1处弱吸收峰为CN弯曲振动峰，即酰胺Ⅲ带；684 cm-1处吸收峰为NH摇摆振动峰。
图7 PA/铝/PVC冷冲压成型固体药用复合硬片中PA层(G)红外图谱
Fig.7 Infrared spectrum of PA in PA/Al/PVC sheet for oral solid dosages(G)
表6样品G中PA层主要吸收峰解析
Tab.6 Analysis of the main absorption peaks of PA layer in sample G
3 讨论
同样材质的塑料类药包材的红外光谱，在峰形、峰波数、峰数目、峰强度等方面出现不同程度的差异，影响因素包括测定方法、ATR晶体材料、生产配方等。
3.1 测定方法
中国药典2020年版四部通则4002包装材料红外光谱测定法中收载的红外光谱测定法包含透射法、ATR法和显微红外法。透射法根据供试品制备方法的不同，包含热敷法、膜法和热裂解法。热敷法和膜法主要用于塑料粒料的红外测定，由于操作比较繁琐，一般不用于药包材成品的鉴别；热裂解法常用于橡胶类药包材的红外测定；ATR法由于操作简单，可用于大多数药包材的红外测定；显微镜法一般用于多层膜、袋、硬片等样品，横截面切成适宜厚度后，对各层采用透射法测定。
ATR法采集的红外图谱为反射光谱，显微镜法为透射光谱，测定方法的不同会造成红外谱图中峰波数、峰数量和峰强度等变化[15]。采用ATR法(钻石晶体)和显微镜法采集三层共挤输液用袋的外层(PP)的红外光谱图，结果见图8。
通过比较ATR法和显微镜法测定结果，发现显微镜法透射灵敏度明显高于ATR法反射灵敏度，且由于显微镜法灵敏度高，3 000 cm-1附近的CH3和CH2伸缩振动产生的吸收峰分离效果不如ATR法测定结果。此外，1 300～1 500 cm-1内2个吸收峰的峰相对强度也不同。
由于测定方法的不同，可能造成红外光谱图存在差异，所以采用红外光谱技术鉴别药包材时，需考虑不同测定方法对图谱产生的影响。
3.2 ATR晶体材料
ATR法操作简单、快速无损，不受样品形状、颜色、厚度限制，所以广泛应用于塑料类药包材红外光谱的测定。由于大多数聚合物折射率<1.5，所以需使用>1.5的红外透过晶体。ATR装置常用的晶体包括钻石、锗、硒化锌等[16]。由于晶体折射率不同，吸收范围不同，所以不同晶体录制的红外光谱图录制波数范围和峰强度可能会不同。分别采用3种不同的ATR晶体采集的PVDC层红外光谱图见图9。
图8三层共挤输液用袋(H)外层红外图谱
Fig.8 Infrared spectrum of outside layer in 3-layer coextrusion bag for infusion(H)
图9 PVC/PVDC固体药用复合硬片(I)中PVDC层红外图谱
Fig.9 Infrared spectra of PVDC in PVC/PVDC composite sheet for oral solid dosages(I)
比较ATR法3种晶体测定结果，钻石和硒化锌晶体测得的图谱灵敏度高于锗晶体；1 700 cm-1附近吸收峰和其他峰相对强度稍有不同；由于晶体测定波长下限的不同，例如锗下限为575 nm-1，在1 000 cm-1以下吸收峰有较大区别。
由于ATR晶体材料的不同，采集的红外光谱图也可能会不同，所以采用红外光谱用于鉴别时，需考虑不同晶体材料对图谱产生的影响。
3.3 生产配方
PVDC为VDC与其他基团的共聚物，PVDC合成配方的不同，也会造成红外光谱发生变化。PVC/PVDC固体药用复合硬片中不同配方PVDC层的红外光谱图见图10。
图10 PVC/PVDC固体药用复合硬片(G和I)中PVDC层红外图谱
Fig.10 Infrared spectra of PVDC in PVC/PVDC composite sheet for oral solid dosages(G and I)
比较2种配方的PVDC红外光谱图，1 000～1 500 cm-1内吸收峰数目不同，1 700 cm-1附近吸收峰和其他峰相对强度也不同。
由于配方的不同，样品红外光谱图也可能会不同，所以采用红外光谱用于鉴别时，可表征配方的稳定性和一致性。
综上，本研究通过对常见塑料类药包材(PE、PP、PET、PVC、PVDC、PA)进行红外光谱采集并解析，讨论了影响红外光谱测定结果的主要因素，包括测定法、ATR晶体材料和生产配方。本研究工作可为国家药包材标准中红外光谱鉴别提供技术支持和参考。